Игра стартует сразу же после финальных титров второй части. Раненные капитан Джон МакТэвиш и Джон Прайс на пару с русским информантом по имени Николай отправляются в индийский город Дарамсала, чтобы переждать бурю и зализать свои раны. Но там их настигают люди ультранационалиста Макарова. Завязывается отчаянная перестрелка с погоней и пролитой кровью. В этот же самый момент российские военные силы под предводительством Владимира Макарова начинают наступательную операцию на Манхэттен и некоторые европейские столицы, используя всю мощь и разнообразие своего ВПК – самолеты, вертолеты, подлодки и непременную живую силу.

Руководство США мгновенно поручает отряду «Дельта» дать отпор наглым русским, которые планомерно уничтожают небоскребы и даже не жалеют здание нью-йоркской биржи. На данном участке игры нам доверят роль бойца по кличке Фрост (Frost), члена отряда «Дельта», подчиняющегося приказам человечка, известного как Сэндмен (Sandman). Эти два новичка играют важную роль в тутошней истории.

Одиночная кампания в Modern Warfare 3 поделена на 15 миссий, предлагает примерить на себя роль сотрудника ФСБ, оперативника SAS, пулеметчика в танке, стрелка в AC-130 и позволяет побывать в самых разных точках мира, начиная от вышеозначенной Индии и США и заканчивая Лондоном, Парижем, Гамбургом и вот Дубаи. Весьма пестрая туристическая поездка организована с одной целью – найти Владимира Макарова и убить.

Стандартный мультиплеер в Modern Warfare 3, набитый двадцатью «уникальными» картами, подкреплен любимым многими кооперативным режимом Spec Ops, который теперь делится на две части. Первая – это обычное выполнение миссий. Вторая – развлечение под названием Survival, где людям нужно работать сообща и выкашивать волнообразно наступающих врагов.