True Crime: Streets of LA повествует о приключениях Ника Уилсона, молодого детектива из Лос-Анджелеса, который расследует серию преступлений, связанных с триадами и русской мафией.

Геймплей игры состоит из трёх основных аспектов: стрельбы, рукопашного боя и вождения. Игрок может свободно перемещаться по открытому миру, основанному на реальном Лос-Анджелесе, и выполнять различные миссии и задания. В зависимости от действий игрока, сюжет игры может разветвляться на три разные концовки: хорошую, нейтральную и плохую.

Одной из особенностей игры является система репутации, которая отражает поведение игрока во время миссий. Если игрок действует законно и не причиняет вреда мирным жителям и окружающей среде, то его репутация повышается и он получает доступ к новому оружию, умениям и возможностям. Если же игрок действует беспорядочно и нарушает закон, то его репутация падает и он сталкивается с негативными последствиями, такими как появление враждебных полицейских или гангстеров.