Сюжет Total Annihilation разворачивается в далёком будущем, когда человечество разделилось на две враждующие фракции: Core и Arm. Core — это корпорация, которая насильно переносит сознание людей в машины, чтобы достичь бессмертия. Arm — это повстанцы, которые отказываются от такого эксперимента и борются за сохранение своих тел. Война между ними длится уже тысячи лет и опустошила миллионы планет.

Геймплей игры состоит из двух режимов: одиночного и многопользовательского. В одиночном режиме игрок проходит кампанию за каждую из сторон, выполняя различные задания на разных планетах. В многопользовательском режиме игрок может сражаться с другими игроками или компьютерными противниками на картах разной сложности и типа. Цель игры — уничтожить всех врагов, либо их командиров, которые являются самыми мощными юнитами в игре.

В игре есть более 150 официальных юнитов, которые можно производить на специальных заводах или строить самостоятельно. Юниты делятся на несколько типов: пехота, танки, амфибии, самолёты, корабли, подводные лодки и т.д. Каждый тип юнита имеет свои преимущества и недостатки. Юниты также имеют разное вооружение: пушки, ракеты, лазеры и т.д.

Для производства юнитов и постройки зданий игроку нужны два ресурса: металл и энергия. Металл можно добывать из месторождений на карте или из металлического ландшафта. Энергию можно получать из солнечных батарей, ветряных генераторов или ядерных реакторов. Ресурсы поступают в распоряжение игрока непрерывно, а не единовременно, как в большинстве других стратегий. Это делает экономическую систему игры более динамичной и интересной.