Сюжет игры сосредоточен на Мондо Заппе, профессиональном убийце, работающем на таинственное правительственное агентство. Его миссия — устранять различных преступников и монстров по всему миру.
Игроку необходимо взять под своё управление Мондо и начать уничтожать множество врагов, используя Катану и кибернетический протез «Тёмный прислужник», который может трансформироваться в различное оружие.
В процессе игры игрок может улучшать навыки и оружие Мондо, открывая новые атаки и умения, которые позволяют эффективнее сражаться с врагами. Сражения в игре происходят в быстром темпе и требуют от игрока хороших рефлексов.
Кроме основных миссий, в Killer Is Dead также присутствуют дополнительные задания и мини-игры, которые делают геймплей более разнообразным и позволяют зарабатывать дополнительные награды.
