Сюжетная часть Portal 2 стартует спустя сотни лет после событий, произошедших в первой части. Лаборатории Aperture Science давно заброшены и пребывают не в самом лучшем состоянии.

Несмотря на сотни пролетевших лет, главной героиней выступает все та же девчушка Chell (может и не та же, а клон или еще что-нибудь из далекого будущего), а в роли главной злодейки – GlaDOS, которая каким-то образом умудрилась взять контроль над частью еще функционирующих лабораторий.

Физика в Portal 2 стала играть более значительную роль, чем в оригинале – в решении головоломок будут принимать участие как разнообразная краска, так и воздух. Скажем, один из паззлов построен на том, чтобы с помощью портала, размещенного в вентиляции, высосать воздух из какой-нибудь части уровня. С краской другой пример - если рановмерно нанести ее на пол, то она может повысить скорость передвижения главной героини. Тоже полезная штука.

В игре имеется кооператив на две персоны, который разработчики наделили отдельной сюжетной компанией, где нам предстоит примерить роль двух роботов (один из них чем-то смахивает на боевую туррель, другой - на GlaDOS). Другие два режима – стандартный split-screen и так называемый «Picture in Picture» (картинка в картинке). Последний позволяет двум игрокам общаться и обсуждать то, как решить тот или иной паззл, непосредственно проходя Portal 2.